应该是“男性当爹”要趁早？！两篇Nat.：父亲年龄增长，不仅会增加随机出错概率，更会“主动筛选”并扩大有害突变在精子中的优势

成家立业，对于每个人而言，几乎成为了人生的必经流程，而随着社会竞争的加剧，也有不少人开始信奉“得先立业，后成家”。于是乎，我们身边40+、50+才初次当爹的男性朋友变得越来越多。伴随着三胎政策的放开和社会观念的转变，高龄父亲已然成为一个普遍的社会现象。

不知道你有没有过困惑：“女性有生育时钟，男性难道就是‘永动机’吗？”、“父亲年龄大了，对孩子健康到底有没有影响？”

传统的科普告诉我们，母亲年龄关乎卵子质量和唐氏综合征风险，而对父亲的认知，似乎还停留在“精子数量和质量会下降”的层面。

但事情真的这么简单吗？2025年相继发表在顶级期刊《自然》上的两项突破性研究，彻底颠覆了我们的认知。它们共同揭示了一个隐藏在男性生殖系统中的“隐形彩票”机制——精子每天都在上演着激烈的“细胞生存竞赛”，胜出的精子很可能携带着可能导致子女严重疾病的“自私基因”！

高龄父亲精子中致病突变风险上升

过去，我们研究父亲的遗传影响，大多是通过“父子三代”的基因比对来间接推测。这就像是通过分析犯罪现场来猜测罪犯特征，虽然有用，但始终隔了一层。科学家们一直怀疑，在男性制造精子的过程中，某些携带特定突变的精原干细胞会获得生长优势，像“作弊”一样大量增殖，导致其产生的精子比例远高于正常。这就是“精原细胞中的克隆扩张”假说。

然而，由于精子突变率极低，传统测序技术误差太高，一直无法直接证实。因此，Neville团队展开的这项研究目的非常明确：利用最新的超精准测序技术NanoSeq，直接对精子DNA进行“普查”，看看这些“作弊细胞”到底存不存在，数量有多少，携带了哪些“罪证”（基因突变）。

图1：标题

研究团队招募了57名24-75岁的男性志愿者（主要来自TwinsUK双胞胎队列），收集了他们的精子和血液样本。并使用三种 NanoSeq 技术展开分析：

1. 全基因组扫描：对81份精子样本进行广度筛查，了解整体突变情况。

2. 外显子组深度测序：重点检查所有蛋白质编码基因。

3. 精准靶向测序：对263个已知的癌症相关基因进行超高深度测序，平均每个位点测了8万次。

为了确保结果准确，他们还做了不少细节把控：比如排除精子浓度低于 100 万/毫升的样本（避免体细胞污染），用血液样本过滤掉遗传而来的突变，甚至考虑了双胞胎身份和同一人多次采样的影响。

研究结果可以分为三大类：

1. 精子比血液 “耐老” 8倍

研究发现，精子中每年每个碱基的突变积累量仅为血液的1/8。这主要得益于更高效的DNA维护机制，显著减缓了与年龄相关的所有背景突变模式的积累速度，从而确保遗传信息在代际传递中的相对“纯净”。

图2：精子和匹配血液中的突变负担和特征分析

2. 精子中存在“作弊”的驱动突变，并随年龄增长而扩张

这是本研究最核心的发现。通过比较非同义突变（可能改变蛋白质功能）和同义突变（基本无害）的比例，研究人员发现了44个正选择基因（其中31个为新发现），它们携带的“驱动突变”能让精原干细胞在竞争中获得优势并克隆性扩张。简单来说就是，反而是携带基因突变的精原干细胞在睾丸中成功地“卷”赢了正常的对手，实现了数量上的增加。

这些突变不仅限于此前认为的RAS-MAPK通路，还涉及WNT信号、表观遗传调控等全新路径，且其携带频率随年龄显著增加，从30岁时的约0.5%上升到70岁时的2.6%。

图3：与人口变化的比较

3. 男性年龄增长导致精子携带致病突变风险翻倍

正是由于这些“驱动突变”的克隆扩张，男性精子中可能致病突变的比例被大幅抬高。研究估计，70岁男性精子中携带可能致病突变的比例高达4.5%，是中性突变模型预期值的2.9倍。也就是说，一位70岁的男性，其每生产20多个精子，就有一个可能携带“遗传病彩票”。而且，这种风险随年龄增长而快速上升。

如果说上文是直接对“物证”精子进行了一次精密的采集、分析，那么另一项发表在《nature》上的研究，他们则思考的是：如果我们没有条件对每个人的精子进行测序，能否通过分析海量的人口遗传数据和患病家庭的信息，反向追踪到这些“自私基因”的踪迹？

从人群基因中逆向追踪“自私基因”

图4：标题

基于对超过54,000个罕见病家系（包括31,000多名神经发育障碍患者）及其父母基因组数据的系统分析，研究者提出了一个关键问题：在某些基因中，子代新出现的致病突变数量，是否已超出“偶然复制错误”所能解释的范围？

结果表明，答案是肯定的。研究人员发现，在一组特定基因中，新发致病突变的数量显著超过了基于基线突变率的理论预期，甚至突破了由疾病患病率所设定的理论上限。这强烈提示，在父亲精子生成过程中，存在某种机制显著提高了这些突变的实际发生率——这种机制即为“精原细胞克隆扩张（CES）”。

进一步量化分析显示，CES效应平均使功能丧失型基因的突变率提高了约17倍，而在某些功能获得型热点位点上，突变率更是提升了约500倍。这一发现合理解释了诸如努南综合征等疾病的发病率为何远高于其位点基础突变率的预期。

此外，研究还新识别出40个可能驱动CES的候选基因。尤为重要的是，该研究突破了以往“只有功能获得型突变才能驱动克隆扩张”的传统观点，首次明确证实功能丧失型突变同样可在精子发生过程中赋予细胞选择性优势、促进克隆扩张。这些新发现的基因涉及MAPK、WNT等关键细胞信号通路，功能上与细胞增殖和生存调控密切相关。

图5：与直接测序数据的比较

最后，研究指出，这些因“作弊”而扩张的精原细胞克隆所携带的突变，很多本身就是导致严重儿童神经发育障碍的直接原因。因此，精子竞争过程中的“胜出者”，反而可能成为子代健康的“潜在威胁”。这也直接解释了为何某些散发型严重遗传病的发病率远高于其基础突变率预测值，并与父亲年龄呈现显著正相关。

小结

总之，男性生殖系统并非一个完美的“基因传承器”，而是一个存在激烈内部竞争的“角斗场”。胜出的精子有显著更高的几率携带可能导致子女严重疾病的“自私基因”，且这一风险随着父亲年龄增长而急剧放大。

看到这里，作为甄嬛传的火热爱好者，不得不感叹一句：怪不得嬛嬛和皇上的孩子这么容易流产，而和果郡王的双胞胎，即使经历了坎坷，却也依旧活泼健康。（开玩笑哈~）

参考文献：

1. Neville MDC, Lawson ARJ, Sanghvi R et al. Sperm sequencing reveals extensive positive selection in the male germline. Nature. 2025 Oct 8. doi: 10.1038/s41586-025-09448-3. Epub ahead of print. PMID: 41062690.

2. Seplyarskiy V, Moldovan MA, Koch E et al. Hotspots of human mutation point to clonal expansions in spermatogonia. Nature. 2025 Oct 8. doi: 10.1038/s41586-025-09579-7. Epub ahead of print. PMID: 41062699.

撰文 | Dd、Cathy

编辑 | lcc

点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~